评价靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液（BRL-201）治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤安全性和有效性的I/II期临床研究

1    自愿参加本临床研究，并签署知情同意书    

2    患者年龄≥18周岁    

3    预计生存期至少3个月以上    

4    根据Lugano2014淋巴瘤缓解评估标准至少有一个可测量的病灶（即根据CT横断面影像淋巴结病灶长径＞15mm，或结外病灶长径＞10mm，同时FDG-PET检查呈阳性）。既往接受过放疗的病灶，只有在完成放疗后有明确进展才认为是可测量病灶；    

5    组织学证实为侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，免疫组化或流式细胞术检测结果显示肿瘤中CD19呈阳性表达    

6    对二线或以上治疗无缓解或缓解后复发或自体造血干细胞移植（ASCT）后难治    

7    受试者既往必须接受充分的治疗    

8    血液动力学稳定性良好，左心室射血分数（LVEF）≥55%    

9    无严重肺部疾病（室内通气下基线脉搏血氧饱和度>92%）    

10    既往抗淋巴瘤治疗引起的毒性反应必须稳定并恢复至≤1级    

11    ECOG活动状态评分：0～1分    

12    血液学指标均满足以下内容： 1)中性粒细胞绝对值≥1×109/L； 2)淋巴细胞计数≥0.4×109/L 3)血小板计数≥75×109/L    

13    血生化： 1) 肝、肾无肿瘤病灶的患者： a. 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（正常值上限），除非患有Gilbert’s综合征（Gilbert患者总胆红素≤3.0×ULN，直接胆红素≤1.5×ULN）； b. 谷草转氨酶（AST）≤1.5×ULN； c. 谷丙转氨酶（ALT）≤1.5×ULN； d. 肌酐（SCr）≤1.5×ULN； e. 肌酐清除率>60mL/min 2) 肝、肾伴有肿瘤病灶的患者： a. 总胆红素（TBIL）≤5×ULN b. 谷草转氨酶（AST）≤5×ULN c. 谷丙转氨酶（ALT）≤5×ULN d. 肌酐（SCr）≤5×ULN    

14    患者具有外周血单采的身体条件    

15    在签署知情至BRL-201回输后6个月内必须采取有效避孕措施；    

16    育龄期女性血清妊娠试验结果阴性    

17    愿意遵守此研究方案中所制定的规则            

1    妊娠或哺乳期女性    

2    既往接受过异基因细胞疗法，包括异体干细胞移植    

3    既往曾接受过anti-CD19靶向治疗    

4    既往曾接受过CAR-T或其他基因修饰的T细胞治疗    

5    既往有慢性淋巴细胞白血病（CLL）的Richter’s转化    

6    存在无法控制的需要全身给药治疗的真菌，细菌，病毒或其他感染    

7    乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且外周血HBV DNA滴度高于检测上限的受试者；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血HCV RNA阳性者；人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者；梅毒检测阳性者    

8    患有严重精神障碍疾病；中枢神经系统疾病病史，如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病、或任何涉及中枢神经系统的自身免疫性疾病；有临床意义的室性心律失常或不明原因的晕厥病史（非血管迷走神经或脱水所致）以及其他任何研究者认为不适合入选的异常心电图表现    

9    需要免疫治疗的活动性自身免疫性疾病；包括但是不限于过去2年内，因自身免疫性疾病（如克罗恩病，类风湿关节炎，系统性红斑狼疮）导致终末器官受损，或需要系统性应用免疫抑制或其他系统性控制疾病的药物    

10    原发性免疫缺陷    

11    既往患有其他恶性肿瘤    

12    严重的心血管疾病患者    

13    入组前6个月内有深静脉血栓或肺栓塞    

14    在未接受抗凝药治疗的情况下，凝血酶原时间或活化部分凝血活酶时间或国际标准化比值>1.5×ULN    

15    存在任何留置管或留置导管    

16    脑脊液中检测到淋巴瘤细胞，或有脑转移，或既往曾有中枢神经系统（CNS）淋巴瘤，脑脊液中检测到淋巴瘤细胞或脑转移病史    

17    因肿瘤包块而需要紧急治疗的，如肠梗阻或血管受压    

18    曾对本研究中所要使用的任何药物有严重的速发型超敏反应    

19    开始预处理方案前≤6周内接种活疫苗，除外新型冠状病毒疫苗（COVID-19）    

20    研究者认为可能增加受试者危险或干扰试验结果的任何情况