在非霍奇金淋巴瘤受试者中评价 Epcoritamab 联合抗肿瘤药物的安全性和耐受性的 Ib/II 期、开放性研究

1    在开始任何筛选或研究特定程序前，受试者或其合法授权代表必须自愿签署经独立伦理委员会 (IEC)/机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意书并注明日期。    

2    成年男性或女性，年满 18 岁。    

3    研究药物首次给药前筛选期内符合研究方案所述以下标准的实验室检查值。    

4    受试者愿意且能够遵守本研究方案中要求的程序。    

5    受试者必须能够耐受皮下注射。    

6    受试者在筛选时必须有足够的新鲜或石蜡包埋组织。    

7    -（组 1、2、3 和 4）根据 WHO 2016 分类，组织学证实为 CD20 + 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)（原发或从滤泡性淋巴瘤或结边缘区淋巴瘤组织学转化而来），包含以下类型并记录在病理学报告中： -- DLBCL，NOS。 -- 符合 WHO 2016 标准的 MYC 和 BCL-2 和/或 BCL-6 易位的高级别 B 细胞淋巴瘤（“双打击”或“三打击”） 注：高级别 B 细胞淋巴瘤 NOS 或其他双打击/三打击淋巴瘤（组织学与 DLBCL 不一致）不合格。 -- 滤泡性淋巴瘤 (FL) - 3B 级。 或 -（组 5）根据 WHO 2016 分类，组织学证实为 CD20 + 的 1-3a 级 FL，且在最近的代表性肿瘤活检中无组织学转化为侵袭性淋巴瘤证据。 或 -（组 6 和组 7）根据 WHO 2016 分类，在最近的代表性肿瘤活检中组织学证实为 CD20 + 的套细胞淋巴瘤 (MCL)，通过免疫组织化学 (IHC) 确定有相关标志物相关细胞周期蛋白 D1 过表达证据或通过流式细胞术、FISH 或 PCR 确定 t (11;14) 存在证据。 -- 如果有当地实验室的报告，也可以接受，但是必须将肿瘤块或切片送至中心病理学实验室进行确认。    

8    受试者必须既往未接受过 epcoritamab 或靶向 CD3 和 CD20 的任何其他双特异性抗体治疗。    

9    受试者必须有研究方案所述的一个或多个可测量病灶。    

10    根据研究者评估的症状和/或疾病负担，受试者必须有资格接受并需要开始治疗。    

11    受试者的美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态必须为 0-2，但组 6 和组 7 除外，其 ECOG 体能状态必须为 0-1。    

12    受试者既往抗癌治疗的毒性均消退至不良事件通用术语标准 (CTCAE，v 5.0) 2 级或以下（脱发除外）。还必须符合其他合格性标准（例如，实验室检查、心脏标准）。    

13    筛选时，受试者当前无原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤证据或已知 CNS 受累（包括软脑膜疾病）。    

14    受试者对抗 CD20 mAb 治疗无重度过敏或过敏反应史，或已知对 epcoritamab 的任何成分或辅料或研究合并药物的任何成分（例如，来那度胺、利妥昔单抗等）无显著过敏或不耐受。    

15    受试者在筛选前 3 个月内不得接受过自体干细胞移植 (ASCT)，且既往未接受过同种异体造血干细胞移植。    

16    受试者在 epcoritamab 首次给药前 4 周或 5 个半衰期内（以较短者为准）不得接受任何化疗或非研究抗肿瘤药物（CD20 mAb 除外）（组 6 和组 7 除外，允许对 MCL 进行桥接治疗，参见研究方案）。    

17    受试者没有具有临床意义的心血管疾病，如研究方案所述。    

18    受试者无临床显著肝病，包括肝炎、当前酒精滥用或肝硬化。    

19    受试者无活动性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染。乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体阳性的受试者在入组前的聚合酶链反应 (PCR) 结果必须为阴性。PCR 阳性的受试者将被排除。    

20    受试者无已知的人类免疫缺陷病毒感染史。注：除非当地指南或机构标准要求，否则不需要在筛选时进行人类免疫缺陷病毒检测。    

21    入组前 2 周内，受试者无需要静脉 (IV) 治疗的已知活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染）。    

22    受试者没有可能影响方案依从性或结果解释的显著、不受控制的伴随疾病。    

23    受试者无其他既往恶性肿瘤史，但研究方案中所述的情况除外。    

24    如果受试者仅有 1 处靶病灶且无其他未接受过放疗的靶病灶，则该靶病灶既往不能接受过放疗。    

25    受试者无 > 1 级神经病变。受试者不得患有活动性结核病 (TB) 或在过去 12 个月内有已完成的活动性 TB 治疗史，如研究方案所述。    

26    受试者无活动性（症状性）巨细胞病毒 (CMV) 疾病。    

27    受试者目前没有需要除泼尼松≤20 mg/天（或等效药物）以外的免疫抑制治疗的自身免疫性疾病。    

28    受试者没有研究者认为可能损害受试者安全或使研究结局处于不合理风险的危及生命的疾病、身体状况或器官系统功能障碍。    

29    受试者当前没有需要治疗的癫痫发作。    

30    受试者无已知的活动性严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染。如果受试者有提示 SARS-CoV-2 感染的体征/症状或近期已知暴露于 SARS-CoV 感染者，则其应至少间隔 24 小时进行分子检测（例如 PCR）或 2 次阴性抗原检测结果，以排除 SARS-CoV-2 感染。注：应按照当地要求/建议进行 SARS-CoV-2 诊断检测。    

31    不符合 SARS-CoV-2 感染合格标准的受试者必须判断为筛选失败，只有在符合研究方案中所述 SARS-CoV-2 感染病毒清除标准后才能重新筛选。    

32    受试者在研究药物首次给药前 4 周内不得接受过大手术。    

33    受试者从入组时开始接受标准治疗后期望寿命 > 3 个月。    

34    受试者无已知的进行性多灶性白质脑病 (PML) 病史。    

35    对于所有有生育能力的女性；筛选访视时血清妊娠试验（β 人绒毛膜促性腺激素 [hCG]）为阴性，研究药物首次给药前基线尿妊娠试验为阴性。    

36    有生育能力的女性受试者必须从入组前 30 天至研究药物末次给药后至少 12 个月内采取至少 1 种方案规定的避孕方法。无生育能力的女性受试者无需采取避孕措施。    

37    在研究期间或研究药物末次给药后 12 个月内未妊娠、哺乳、捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）或考虑妊娠的女性受试者。    

38    如果受试者为男性且与有生育能力的女性伴侣保持活跃的性生活，则必须同意从入组前 30 天至研究药物末次给药后 12 个月内采取方案规定的避孕措施。    

39    研究期间或研究药物末次给药后 12 个月内不考虑生育或捐献精子的男性受试者。    

40    受试者未使用已知可减少 T 细胞数量或活性的药物或其他合并免疫抑制药物，但不包括最多 20 mg/天泼尼松或等效药物，或在筛选期间用于疾病控制的药物。    

41    受试者在研究药物首次给药前 30 天内或药物的 5 个半衰期内（以较长者为准）不得接受任何研究药物治疗，或目前已入组另一项干预性临床研究或既往曾入组本研究（允许使用经紧急授权批准的药物，例如抗 SARS-CoV-2 mAb）。    

42    受试者在筛选前 28 天内未接种减毒活疫苗，或预期在参加研究期间（包括研究治疗末次给药后至少 3 个月）需要接种任何减毒活疫苗。允许使用非减毒活疫苗的冠状病毒 mRNA 和腺病毒疫苗。    

43    受试者必须患有 R/R DLBCL，如研究方案所述。    

44    受试者必须对至少一种既往全身抗淋巴瘤治疗（放疗不视为全身治疗）（含有抗 CD20 单克隆抗体）复发/难治。既往仅接受过抗 CD20 单克隆抗体单药治疗的受试者不合格。    

45    受试者不得对既往 CAR-T 治疗难治（定义为最佳缓解为疾病稳定 [SD] 或疾病进展 [PD]）。受试者在入组前 90 天内不得接受任何 CAR-T 治疗；任何 CAR-T 相关毒性应已消退至少 30 天。    

46    受试者必须既往 ASCT 失败，或由于年龄、体能状态、合并症和/或应答不足而被认为不适合 ASCT，或拒绝 ASCT。    

47    受试者不得有来那度胺难治性记录，并且研究者认为必须适合接受来那度胺治疗，如研究方案所述。    

48    受试者必须愿意接受阿司匹林预防治疗或抗凝治疗预防血栓栓塞事件（或根据当地来那度胺给药指南）。    

49    有生育能力的女性受试者必须采取至少 2 种方案规定的避孕方法，从入组前 30 天至研究药物末次给药后至少 12 个月遵守该方法。无生育能力的女性受试者无需采取避孕措施。    

50    受试者愿意遵守与来那度胺治疗相关的妊娠风险最小化计划。    

51    受试者在筛选前 12 个月内不得暴露于来那度胺。    

52    受试者必须能够吞咽胶囊，不得患有任何显著影响胃肠道功能的疾病（例如，胃或小肠切除术、症状性炎症性肠病或部分性或完全肠梗阻）。    

53    受试者必须同意在接受给药期间、中断给药期间和来那度胺末次给药后至少 28 天内不献血。    

54    受试者必须患有 R/R（根据标准#43 的定义）DLBCL。    

55    受试者必须接受过至少 1 线既往治疗，其中必须包括抗 CD20 单克隆抗体联合另一种全身治疗（放疗不视为全身治疗）。    

56    受试者必须既往接受过 CAR-T 细胞治疗，但对于既往 CAR-T 治疗后达到缓解的受试者，在 epcoritamab 首次给药前不少于 90 天接受治疗，或对于 CAR-T 难治的受试者，在 epcoritamab 首次给药前不少于 30 天接受治疗，如研究方案所述。    

57    受试者必须既往 ASCT 失败，或由于年龄、体能状态、合并症和/或应答不足而被认为不适合 ASCT，或拒绝 ASCT。    

58    受试者不得有来那度胺难治性记录，并且研究者认为必须适合接受来那度胺治疗。    

59    受试者必须既往未接受过伊布替尼治疗，并且研究者必须认为适合接受伊布替尼治疗。    

60    受试者在筛选前 12 个月内不得暴露于来那度胺。    

61    受试者不得有已知的出血性疾病（例如血管性血友病 vWD）或血友病。    

62    受试者不得需要接受强效细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂治疗。    

63    第 1 周期第 1 天前至少 3 天内，受试者不得食用葡萄柚、葡萄柚产品、塞维利亚橙（包括含塞维利亚橙的果酱）或杨桃。    

64    受试者必须愿意接受阿司匹林预防治疗或抗凝治疗预防血栓栓塞事件（或根据当地来那度胺给药指南）。    

65    有生育能力的女性受试者必须采取至少 2 种方案规定的避孕方法，从入组前 30 天至研究药物末次给药后至少 12 个月遵守该方法。无生育能力的女性受试者无需采取避孕措施。    

66    受试者愿意遵守与来那度胺治疗相关的妊娠风险最小化计划。    

67    受试者必须能够吞咽胶囊，不得患有任何显著影响胃肠道功能的疾病（例如，胃或小肠切除术、症状性炎症性肠病或部分性或完全肠梗阻）。    

68    受试者必须同意在接受给药期间、给药中断期间以及伊布替尼或来那度胺末次给药后至少 28 天内不献血。    

69    受试者必须为新诊断的初治（不包括已转化的惰性淋巴瘤既往治疗）DLBCL。    

70    研究者认为受试者必须适合接受维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松治疗。    

71    受试者的国际预后指数评分必须为 2-5。    

72    受试者必须患有 R/R（根据标准#43 的定义）DLBCL。    

73    受试者必须对至少一种既往全身抗淋巴瘤治疗（放疗不视为全身治疗）（含有抗 CD20 单克隆抗体）复发/难治。既往仅接受过抗 CD20 单克隆抗体单药治疗的受试者不合格。    

74    受试者不得对既往 CAR-T 治疗难治（定义为最佳缓解为疾病稳定 [SD] 或疾病进展 [PD]）。受试者在入组前 90 天内不得接受任何 CAR-T 治疗；任何 CAR-T 相关毒性应已消退至少 30 天。    

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1    受试者必须既往 ASCT 失败，或由于年龄、体能状态、合并症和/或应答不足而被认为不适合 ASCT，或拒绝 ASCT。    

2    有生育能力的女性受试者必须在入组前 30 天至 epcoritamab 末次给药后至少 12 个月内同时采取至少 2 种方案规定的避孕方法（至少一种高效方法和一种有效方法）。    

3    受试者必须愿意遵守与 CC-99282 治疗相关的妊娠风险最小化计划。    

4    受试者必须能够吞咽胶囊，不得患有任何显著影响胃肠道功能的疾病（例如，胃或小肠切除术、症状性炎症性肠病或部分性或完全肠梗阻）。    

5    受试者既往不得接受过 CC-99282 或 CC-220 (iberdomide) 治疗。    

6    受试者必须同意在接受 CC-99282 给药期间、给药中断期间以及 CC-99282 末次给药后至少 28 天内不献血。    

7    受试者必须患有 R/R（根据标准#43 的定义）FL。    

8    受试者必须患有 II-IV 期疾病。    

9    研究者必须根据症状和/或疾病负荷确定受试者是否需要开始治疗。    

10    受试者必须对至少一种既往全身抗淋巴瘤治疗（放疗不视为全身治疗）（含有抗 CD20 单克隆抗体）复发/难治。既往仅接受抗 CD20 单克隆抗体单药治疗的受试者不合格。    

11    受试者不得对既往 CAR-T 治疗难治（定义为最佳缓解为疾病稳定 [SD] 或疾病进展 [PD]）。受试者在入组前 90 天内不得接受任何 CAR-T 治疗；任何 CAR-T 相关毒性应已消退至少 30 天。    

12    有生育能力的女性受试者必须在入组前 30 天至 epcoritamab 末次给药后至少 12 个月内同时采取至少 2 种方案规定的避孕方法（至少一种高效方法和一种有效方法）。    

13    受试者必须愿意遵守与 CC-99282 治疗相关的妊娠风险最小化计划。    

14    受试者必须能够吞咽胶囊，不得患有任何显著影响胃肠道功能的疾病（例如，胃或小肠切除术、症状性炎症性肠病或部分性或完全肠梗阻）。    

15    受试者既往不得接受过 CC-99282 或 CC-220 (iberdomide) 治疗。    

16    受试者必须同意在接受 CC-99282 给药期间、给药中断期间以及 CC-99282 末次给药后至少 28 天内不献血。    

17    受试者必须患有 R/R（根据标准#43 的定义）FL。    

18    受试者必须患有 II-IV 期疾病。    

19    研究者必须根据症状和/或疾病负荷确定受试者是否需要开始治疗。    

20    受试者必须对至少一种既往全身抗淋巴瘤治疗（放疗不视为全身治疗）（含有抗 CD20 单克隆抗体）复发/难治。既往仅接受抗 CD20 单克隆抗体单药治疗的受试者不合格。    

21    受试者不得对既往 CAR-T 治疗难治（定义为最佳缓解为疾病稳定 [SD] 或疾病进展 [PD]）。受试者在入组前 90 天内不得接受任何 CAR-T 治疗；任何 CAR-T 相关毒性应已消退至少 30 天。    

22    有生育能力的女性受试者必须在入组前 30 天至 epcoritamab 末次给药后至少 12 个月内同时采取至少 2 种方案规定的避孕方法（至少一种高效方法和一种有效方法）。    

23    受试者必须愿意遵守与 CC-99282 治疗相关的妊娠风险最小化计划。    

24    受试者必须能够吞咽胶囊，不得患有任何显著影响胃肠道功能的疾病（例如，胃或小肠切除术、症状性炎症性肠病或部分性或完全肠梗阻）。    

25    受试者既往不得接受过 CC-99282 或 CC-220 (iberdomide) 治疗。    

26    受试者必须同意在接受 CC-99282 给药期间、给药中断期间和 CC-99282 末次给药后至少 28 天内不献血。    

27    受试者必须患有 R/R（定义见标准#43）MCL。    

28    受试者在筛选期间的淋巴细胞绝对计数必须≤ 50 × 10^9/L，并且到第 1 周期第 1 天必须≤ 10 × 10^9/L（可能需要并允许桥接治疗）。    

29    受试者必须既往接受过至少 1 种 MCL 治疗，包括抗 CD20 单克隆抗体联合另一种全身治疗（放疗不视为全身治疗）。    

30    受试者不得对既往 CAR-T 治疗难治（定义为最佳缓解为疾病稳定 [SD] 或疾病进展 [PD]）。受试者在入组前 90 天内不得接受任何 CAR-T 治疗；任何 CAR-T 相关毒性应已消退至少 30 天。    

31    研究者必须认为受试者适合接受伊布替尼治疗。    

32    受试者必须既往未接受过 BTKi 治疗。    

33    受试者不得有已知的出血性疾病（例如血管性血友病 vWD）或血友病。    

34    受试者不得需要接受强效细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂治疗。    

35    第 1 周期第 1 天前至少 3 天内，受试者不得食用葡萄柚、葡萄柚产品、塞维利亚橙（包括含塞维利亚橙的果酱）或杨桃。    

36    受试者必须能够吞咽胶囊，不得患有任何显著影响胃肠道功能的疾病（例如，胃或小肠切除术、症状性炎症性肠病或部分性或完全肠梗阻）。    

37    受试者必须患有 R/R（定义见标准#43 和 35）MCL。    

38    受试者在筛选期间的淋巴细胞绝对计数必须≤ 50 × 10^9/L，到第 1 周期第 1 天必须≤ 10 × 10^9/L（可能需要并允许桥接治疗）。    

39    受试者必须既往接受过至少 1 种 MCL 治疗，包括抗 CD20 单克隆抗体联合另一种全身治疗（放疗不视为全身治疗）。    

40    受试者不得对既往 CAR-T 治疗难治（定义为最佳缓解为疾病稳定 [SD] 或疾病进展 [PD]）。受试者在入组前 90 天内不得接受任何 CAR-T 治疗；任何 CAR-T 相关毒性应已消退至少 30 天。    

41    研究者必须认为受试者适合接受伊布替尼和维奈克拉治疗。    

42    受试者必须既往未接受过 BTKi 治疗。    

43    受试者不得有已知的出血体质（例如冯维勒布兰德氏病）或血友病。    

44    受试者不得需要接受强效细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂治疗，并且在第 1周期第 1 天前至少 7 天内不得接受过强效 CYP3A 抑制剂。    

45    第 1 周期第 1 天前至少 3 天内，受试者不得食用葡萄柚、葡萄柚产品、塞维利亚橙（包括含塞维利亚橙的果酱）或杨桃。    

46    受试者既往不得接受过 BCL-2 抑制剂治疗。    

47    受试者必须能够吞咽胶囊，不得患有任何显著影响胃肠道功能的疾病（例如，胃或小肠切除术、症状性炎症性肠病或部分性或完全肠梗阻）。    

48    受试者必须患有初治 MCL 疾病。    

49    受试者在筛选期间的淋巴细胞绝对计数必须≤ 50 × 10^9/L，并且到第 1 周期第 1 天必须≤ 10 × 10^9/L（可能需要并允许桥接治疗）。    

50    受试者必须拒绝 ASCT、或未接受过 ASCT 移植（由于年龄、体能状态、合并症）或具有高风险疾病特征（例如，TP53 变异 [缺失/突变]、Ki-67 > 30%、母细胞样/多形性变异）。    

51    研究者必须认为受试者适合接受伊布替尼和维奈克拉治疗。    

52    受试者不得有已知的出血性疾病（例如血管性血友病 vWD）或血友病。    

53    受试者不得需要接受强效细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂治疗。    

54    第 1 周期第 1 天前至少 3 天内，受试者不得食用葡萄柚、葡萄柚产品、塞维利亚橙（包括含塞维利亚橙的果酱）或杨桃。    

55    受试者必须能够吞咽胶囊，不得患有任何显著影响胃肠道功能的疾病（例如，胃或小肠切除术、症状性炎症性肠病或部分性或完全肠梗阻）。