BKM120联合氟维司群治疗芳香化酶抑制剂难治的绝经后ER+、HER2-晚期乳腺癌的III期研究    

1    成年女性，在签署知情同意书当天≥18周岁。    

2    经组织学和/或细胞学检查确诊为乳腺癌。    

3    能提供足量肿瘤组织（存档肿瘤组织或新鲜肿瘤活检样本）用于分析PI3K相关性生物标志物（PIK3CA突变和PTEN表达）。要求提供一个肿瘤组织块（首选）或至少20张未染色切片来确定PI3K通路活化状态。只有在中心实验室确定收到足量组织（包括含有可供分析的足量DNA）后，才可以入选本研究。注：诺华指定实验室既往已经证实PI3K通路结果，和/或确认具有足量肿瘤组织，而可以进行所有研究方案要求的程序（如，桥接研究）的患者才可以入组研究。这些患者可能来自重新筛选的患者或来自诺华其他研究的患者。    

4    无法手术的局部进展期或转移性乳腺癌。    

5    经当地实验室检查确诊为HER2阴性乳腺癌（基于对最近一次活检组织样本的分析）。HER2阴性由原位杂交检查为阴性或IHC状态为0、1+或2+（如果IHC为2+，则同时需要原位杂交检测结果为阴性）。    

6    经当地实验室检查确诊为ER阳性和/或PgR阳性乳腺癌（基于对最近一次活检组织样本的分析）。    

7    为绝经后女性。绝经后状态定义为符合下列任一条：● 既往接受过双侧卵巢切除术;● 或年龄≥60岁;● 或年龄<60岁而自然闭经时间≥12个月（在未使用化疗、他莫昔芬、托瑞米芬及卵巢抑制的情况下），同时FSH和雌二醇处于绝经后范围（血清FSH水平> 40 mIU/mL和雌二醇< 20 pg/mL，或根据各地区实验室确定的绝经后水平范围）。    

8    为芳香化酶抑制剂难治，其定义如下：● 在芳香化酶抑制剂辅助治疗期间或治疗之后12个月以内复发;● 在芳香化酶抑制剂治疗局部进展期或转移性乳腺癌期间或之后1个月以内发生进展。    

9    能吞服药物。    

10    在导入治疗期之前的最后一次全身性治疗期间或之后有复发或进展的放射影像学证据或客观证据。    

11    必须存在符合RECIST 1.1标准（附件7）的以下疾病：●可测量病变;● 在没有可测量病变时存在不可测量的溶骨性骨病变或混合性（溶骨性+成骨性）骨病变。    

12    需要符合以下实验室检查结果：绝对中性粒细胞计数≥ 1.0x 109 / L；血小板≥ 100 x 109/L ；血红蛋白≥ 9 g/dl； INR ≤ 1.5； 钾、钙（经血清白蛋白校正后水平）和镁均在各研究中心的正常范围内。血肌酐≤ 1.5 x ULN；丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶≤ULN（或存在肝转移时< 3.0 × ULN）； 血清胆红素≤ULN（或存在肝转移时≤ 1.5 × ULN），或者在确诊为Gilbert综合征的患者中，总胆红素≤ 3 × ULN且直接胆红素在正常范围内 空腹血糖≤ 120 mg/dL或6.7 mmol/L；糖化血红蛋白≤ 8 %。    

13    东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤ 2，且研究者判断该患者的体能状态在筛选时为稳定状态。    

14    在进行任何试验相关活动前已签署知情同意书，并符合当地法规    

报名入口       

1    患者既往接受过PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂或氟维司群治疗。    

2    患者接受过一线以上化疗来治疗转移性疾病：● 治疗进展期疾病的化疗线数是至少包括一种细胞毒化疗药物，而且因疾病进展而停药。如果某种细胞毒化疗方案因疾病进展之外的原因而停药，那么该方案则不被记做“既往化疗线数”。● 辅助/新辅助化疗只有在下列情况下才被记录为转移性/复发性疾病的既往化疗线数：患者在化疗期间或之后6个月（以紫杉类为基础的化疗为12个月）之内发生疾病进展/复发。    

3    已知患者对BKM120或氟维司群的任何一种成分过敏。    

4    患者存在有症状的CNS转移。● 存在无症状CNS转移的患者可参与本试验。患者在导入治疗期时，必须已经完成CNS转移的局部治疗≥28天（包括放疗和/或手术治疗）。    

5    患者同时存在其他恶性疾病，或者在研究入选前3年之内罹患其他恶性疾病（不包括已给予充分治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌，非黑色素瘤皮肤癌，或根治切除术后的宫颈癌）。    

6    患者在开始研究药物治疗之前4周之内接受过广泛野放疗，或在开始研究药物治疗之前2周之内接受过局部放疗，或尚未从上述治疗相关副作用中恢复至1级或更好水平（除脱发、骨髓及器官功能异常外）    

7    患者尚未从既往任何一种抗肿瘤治疗相关副作用中恢复至1级或更好水平（除脱发外）    

8    患者在开始研究药物治疗之前14天之内接受过大手术治疗，或未从手术治疗所致主要不良反应中恢复。    

9    患者目前正在接受皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂的递增或长期（> 5天）治疗（> 5天），因为长期应用皮质类固醇（>5天）可能会诱导CYP3A4。    

10    出于治疗、预防或其他目的，患者目前正在应用华法林或其他双香豆素类衍生物抗凝剂。允许使用肝素、低分子量肝素（LMWH）或磺达肝素。    

11    患者目前正在使用已知的CYP3A同工酶的中效或强效抑制剂或诱导剂。    

12    患者PHQ-9问卷评分≥ 12分    

13    对于PHQ - 9中关于自杀念头或意图的第9个问题，患者选择了一个肯定答案“1、2或3”（与PHQ–9总分无关）。    

14    患者的GAD-7情绪量表评分≥ 15分。    

15    患者有活动性重症抑郁发作、双相情感障碍（I或II）、强迫症或精神分裂症病史，或者有自杀企图或意念病史，或者有杀人意念（例如存在伤害自己或他人的风险），或者有活动性严重人格障碍（根据DSM-IV定义）。    

16    患者有≥ 3级焦虑（CTCAE）。    

17    患者存在以下任何类型的活动性心脏疾病或心功能不全病史：a. 研究入选前6个月内发生过不稳定型心绞痛；b.有症状的心包炎；c.研究入选前6个月内有证据表明发生过心肌梗死；d. 有明确的充血性心力衰竭病史（NYHA分级III - IV级）；e.经证实的心肌病。    

18    患者经放射性核素扫描（MUGA）或者超声心动图（ECHO）确定左室射血分数（LVEF）< 50 %。    

19    患者存在以下任何类型的心脏传导异常：a. 除良性室性期前收缩以外的室性心律失常；b.需要使用起搏器治疗或者药物控制不佳的室上性以及窦性心律失常；c.需要使用起搏器治疗的心脏传导异常；d.药物控制不佳的其他心律失常；e.筛选ECG上QTcF > 480毫秒（使用QTcF公式计算）    

20    患者目前正接受有诱导尖端扭转型室性心动过速或有延长QT间期风险的药物治疗，并且在随机分组之前无法停用该药物或换成其他药物。    

21    患者存在可能会显著改变BKM120吸收的胃肠道（GI）功能损伤或者胃肠道疾病（如溃疡性疾病，控制不佳的恶心，呕吐，腹泻，吸收不良综合征，或者小肠切除）    

22    根据研究者的判断，患者有禁止其参与本临床研究的其他并存的重度和/或控制不佳的医学情况（如慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎等）    

23    患者有不依从医学方案的既往史，或者无表达知情同意的能力。    

24    患者有HIV感染史（HIV检测不是强制性的）    

25    患者同时使用其他已获批或正在试验中的抗肿瘤药物。